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胃癌新药DS-8201a获CDE拟突破性疗法认定

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发表于 2021-9-20 16:15:01 | 显示全部楼层 |阅读模式
12月23日,第一三共/阿斯利康靶向HER2抗体偶联药物DS-8201a获得CDE拟授突破性疗法资格,单药用于治疗既往接受过一种或一种以上治疗方案的HER2阳性局部晚期或转移性胃或食管胃结合部(GEJ)腺癌成人患者。
看到这有人欢喜,有人迷茫,DS-8201a是什么药?抗体偶联药物又是什么?
为了解决部分觅友的迷惑,今天科普君就来讲讲抗体偶联药物(ADC)吧。
ADC药物:一个神奇的“子弹”
众所周知,化疗、放疗和手术是胃癌治疗的“三驾马车”。化疗对癌细胞的杀伤作用十分明显,但其不足之处便是会伤及无辜,令正常细胞深受其害,直接导致全身性的化疗副作用,如恶心呕吐、脱发、骨髓抑制、肝肾损伤、关节疼痛等。
那有没有可能有一种药可以精准击杀癌细胞,让正常细胞免受其害的呢?
这一想法百年前曾有人提起,1913年,德国科学家Paul Ehrlich提出了“Magic bullets“(神奇的子弹)设想,该设想的核心理念就是“能否找到一种分子可以特异性的针对致病细胞或机体”[1]。
虽然癌细胞善于伪装,但是身体的邪恶气息隐匿不了,癌细胞表面的抗原是抗体药物精准寻找的标记点,再装配上化疗药就拥有了强大杀伤力,这个治疗效果必须双击666!
近年来,ADC药物逐渐兴起,成为抗癌新武器,那么ADC药物是怎么作用于癌细胞的?
ADC药物:靶向毒伤,疗效加倍
ADC是一种新型的疗法,由三个重要部分组成。
一是能够精准“锚定”癌细胞的单克隆抗体,另一个则是高活性的小分子化疗药物也就是毒素分子,最后通过一个化学连接子把两者整合起来,ADC就能像“制导导弹”一样对肿瘤实施精准打击,同时又能极大的减少药物的毒副作用。
以DS-8201a为例,一种HER2抗体(曲妥珠单抗)+新型拓扑异构酶抑制剂喜树碱类衍生物(CPT)的ADC药物,它的重要组成部分就是针对HER2靶点的抗体(精准识别并结合HER2高表达甚至低表达的肿瘤细胞)、高活性的剧毒的化疗药、连接二者的四肽连接子
一个抗体分子携带8个化疗药分子精准定位到肿瘤细胞,接着给肿瘤细胞下毒,让其“一命呜呼”。
由此可见,一个ADC药物能否成功,每一个部件都很重要。
抗体

首先抗体的选择要有特异性,这是ADC药物区别于化疗药物的地方。抗体分子的高度特异性是实现ADC药物疗效的基本要求,这样才能将细胞毒剂集中在肿瘤部位,避免对健康细胞的损伤[2]。
毒素分子

毒素分子是ADC药物研发成功的关键因素。目前仅有少数几种细胞毒药物及其衍生物用于ADC药物的设计中,主要分为以下两类:微管蛋白抑制剂,如奥瑞他汀衍生物、美登素类衍生物以及DNA损伤剂
连接子

听起来似乎没有什么技术含量,实则不然。连接子需要将单抗与毒素分子连接起来,这个连接一定要稳定,确保在血液循环中不会脱落,减少不良反应发生;其次,保证在肿瘤细胞中特异性的高效释放,这样才能在到达肿瘤细胞时给出致命一击。目前的连接物主要是可降解连接物和不可降解连接物[3]。
胃癌ADC药物层出不穷
近年来,靶向免疫疗法在胃癌治疗中备受关注,而对ADC药物的研究热度更是与日俱增。其中最具代表性的ADC药物得数DS-8201aRC48
DS-8201a
在今年5月,第一三共/阿斯利康就公布了DS-8201a治疗胃癌或胃食管连接部癌患者的关键II期DESTINY-Gastric01研究最新结果。该试验将先前接受过2种或多种方案但病情进展的受试者分为两组,一组接受Enhertu治疗,另一组则进行化疗。
其最终结果如下:
(1)Enhertu组的ORR为51.3%,化疗组为14.3%
(2)Enhertu组与化疗组相比死亡风险降低41%
(3)Enhertu组的中位OS为12.5个月,化疗组为8.4个月
(4)Enhertu组的1年总生存率分为52.1%,化疗组为28.9%
鉴于上述数据,DS-8201a针对胃癌适应症的上市申请也于今年8月获得FDA优先审评资格,紧接着,在12月23号DS-8201a获得CDE拟授突破性疗法资格,无不令人兴奋。
RC48
纬迪西妥单抗(RC48)是我国首个自主研发的ADC药物,其抗体对HER2高或低表达的癌细胞都具有高度亲和力,能高效的与之结合。不仅如此,其连接子能在癌细胞内快速裂解,迅速释放出毒性药物,能够有效快速地击杀癌细胞。正是因为如此,才能使其在临床试验中展现突出的抗肿瘤效果。
在今年的8月27日,RC48用于治疗局部晚期或转移性胃癌(包括胃食管结合部腺癌)患者的新药上市申请被中国国家药品监督管理局正式受理,并被纳入优先审评审批程序。该药物还在2018年9月获得美国FDA胃癌孤儿药资格认证,计划将于2021年在美国进行胃癌的Ⅱ期临床试验。
除了RC48已在中国申请新药上市外,RC88正在进行Ⅰ期临床试验,RC108已申报临床并获国家药品监督管理局药品评审中心受理,且今后几年每年都会有进入临床研究阶段的ADC候选药物,具有广阔的前景。
随着我们对胃癌研究的不断深入,靶向治疗、免疫治疗等新型疗法用于胃癌治疗的好消息接踵而来,相信再过不久,胃癌患者将不再局限于手术、放化疗等传统治疗,而是有更多的靶向、免疫药物可供选择,胃癌的治疗将不再举步维艰,而是可以大步流星。
责任编辑:觅健科普君
封面图片来源:头条号
参考文献:
1.Lambert JM. Antibody-Drug Conjugates (ADCs): Magic Bullets at Last!. Mol Pharm. 2015;12(6):1701–1702. doi:10.1021/acs.molpharmaceut.5b00302
2.Tsuchikama K, An Z. Antibody-drug conjugates: recent advances in conjugation and linker chemistries. Protein Cell. 2018;9(1):33–46. doi:10.1007/s13238-016-0323-0
3.Nirnoy Dan, Saini Setua, Vivek K. Kashyap.Antibody-Drug Conjugates for Cancer Therapy:Chemistry to Clinical Implications.Pharmaceuticals. 2018, 11, 32,1-22.

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 楼主| 发表于 2021-9-20 16:19:54 | 显示全部楼层
DS-8201:ADC的华丽逆袭?
今年3月28日,阿斯利康与第一三共(Daiichi Sankyo)签订了抗体偶联蛋白药物Trastuzumab Deruxtecan(DS-8201)的全球合作开发和商业化协议,首付款13.5亿美元,里程碑金额达55.5亿美元,总计金额高达69亿美元。随后的9月,第一三共在日本提交DS-8201的新药上市申请,适应症为T-DM1经治Her2阳性转移性乳腺癌。DS-8201在Her2+乳腺癌领域展示了出色的临床数据,对于Her2低表达的肿瘤也有不错的抑制作用,正在开发的适应症包括结直肠癌、胃癌、肺癌和膀胱癌等。
在ADC不甚光彩、堪称屡战屡败的研发史上,DS-8201可谓是一次华丽的逆袭,它令人惊艳的设计优点在哪里?不同适应症的临床数据如何?权威机构如何预测它未来的销售?本文厂长将就此做以分析。
1  DS-8201:令人惊艳的设计
Her2是一种酪氨酸激酶受体生长促进蛋白,存在于某些癌细胞的表面,与侵袭性疾病和不良预后有关。大约1/5的乳腺癌和胃癌是Her2阳性的,Her2+MBC仍存在一些未满足的治疗需求,在使用现有疗法包括曲妥珠(Trastuzumab)、帕妥珠(Pertuzumab)、Kadcyla(T-DM1,ADC)的患者进展后,最佳治疗的选择仍然有限。
Trastuzumab Deruxtecan(DS-8201,又被音译为“曲妥珠-德鲁替康”单抗)是一款靶向Her2的抗体偶联药物(ADC,antibody drug conjugate),由人源化抗Her2抗体trastuzumab(赫赛汀),偶联一个拓扑异构酶-I抑制剂喜树碱衍生物(DX-8951衍生物DXd),通过一种四肽(GGFG)linker与抗体缀合构建ADC。
图1:DS-8201结构图
资料来源:CPhI制药在线
这种独特的设计,让DS-8201具备以下几个优点:
更高的载药量:第一三共开发了独特的linker-payload系统,降低了ADC的疏水性,因此DS-8201的每个抗体可以携带7~8个DXd分子(药物与抗体比率(DAR)),高于T-DM1(Kadcyla)的3~4。
疗效更好的细胞毒药物DXd:其次,当抗体结合Her2内化后,DS-8201的四肽Linker可以被肿瘤细胞中高表达的溶酶体酶降解,从而释放DXd,DXd结合并抑制Top1-DNA复合物,从而抑制DNA复制、细胞周期抑制和肿瘤细胞凋亡。此外,DXd具有较高的膜穿透性,因此释放后的DXd可以穿透至邻近细胞,导致bystander杀伤效应。
图2:DS-8201与T-DM1对比
资料来源:CPhI制药在线
2  出色的临床数据:Her2+乳腺癌/胃癌……
1)Her2+乳腺癌结果
根据今年4月29日公司披露的I期数据结果,包括至少使用一剂DS-8201的115名患者,其中111例可评估。这些患者此前平均接受过7种疗法,包括曲妥珠、帕妥珠和T-DM1单抗治疗,并发生转移(MBC),推荐扩展剂量为5.4或6.4mg/kg。这些患者的客观缓解率(ORR)达59.5%,疾病控制率(DCR)为93.7%,中位缓解时间(DoR)为20.7个月,中位数无进展生存期(PFS)达22.1个月,并且尚未达到中位总生存期(OS)。
图3:Her2+乳腺癌临床数据
资料来源:AZ官网
而5月9日,第一三共宣布,DS-8201的关键性II期试验DESTINY-Breast01达到预期结果,该试验分为两部分,评估此前接受过曲妥珠单抗治疗的Her2阳性不可切除和/或转移性乳腺癌患者,试验的主要临床终点为ORR,次要临床终点包括DoR、PFS、OS等,该临床于2018年9月完成入组,并在北美、欧洲、日本、亚洲等地接受了253名患者。并计划于即将举行的医学会议上展示DESTINY-Breast01的数据。
最常见的不良事件(AEs) (≥30%,任何等级)包括恶心,食欲下降,呕吐,脱发,疲劳,贫血,腹泻和便秘。50%的患者发生AE≥3,而19%的患者出现严重AE,包括两个先前报告的5级治疗相关性肺炎病例。
2)Her2+胃癌结果
根据44周患者报告的结果,Her2+晚期胃癌/胃食管连接部癌,推荐扩展剂量为5.4或6.4mg/kg。这些患者的客观缓解率(ORR)达43.2%,DCR为79.5%,中位DoR为7.0个月,中位PFS为5.6个月,中位OS为12.8个月。
日本千叶县东日本国家癌症中心医院医学博士Kohei Shitara表示,“由于晚期Her2+胃癌患者进行一线治疗(包括赫赛汀)后进展的选择有限,这些结果令人鼓舞。除曲妥珠单抗外,尚无其他抗HER2疗法被批准用于胃癌,这些数据支持对这些患者进行Trastuzumab Deruxtecan的进一步研究。”
最常见的不良事件(≥30%,任何等级)包括恶心,食欲下降,贫血,血小板计数下降,白细胞计数下降和便秘。64%的患者发生AE≥3,而25%的患者出现严重AE。有2例因治疗紧急事件引起的AEs死亡(1例归因于肺炎,1例因疾病进展),均未与治疗相关。
图4:Her2+胃癌临床数据
资料来源:AZ官网
3)更多的临床进行中
根据第一三共官网信息,DS-8201正在7项临床,包括Her2+的T-DM1经治乳腺癌,Her2+的乳腺癌与T-DM1头对头试验,Her2低表达的乳腺癌,Her2+的曲妥珠经治胃癌,Her2表达的结直肠癌,Her2表达/突变的非小细胞肺癌(NSCLC)
与nivolumab联合用于表达Her2的乳腺癌和膀胱癌。
图5:第一三共ADC抗体pipeline
资料来源:第一三共官网
同时,第一三共还有两款ADC产品正在一期临床,分别是US-1402/anti-HER3、DS-1062/anti-TROP2,适应症分别为HER3+的乳腺癌和NSCLC。我们期待公司在ADC领域的更多靓丽表现啦。
3 DS-8201的上市和销售前景?  
今年9月DS-8201已经在日本提交上市申请。2017年,DS-8201获得FDA授予的突破性疗法和快速通道资格,并计划于2019年下半年向FDA递交上市申请。
关于DS-8201的销售前景,今年Evaluate Pharma发布的2024年全球最具市场价值Top10的潜在重磅品种,DS-8201赫然在列,EP给了它2024年17.9亿美元的销售预测,以及91.1亿美元的NPV估值。
图6:Evaluate Pharma关于DS-8201的销售预测
资料来源:Insight数据库
我们也可以参考已上市Her2+抗体的销售情况,2018年,罗氏的Herceptin(曲妥珠单抗)销售金额为70.42亿美元(纳入医保后中国患者的放量功不可没)、Perjeta(帕妥珠单抗)销售金额为27.97亿美元,Kadcyla(T-DM1)销售金额为9.85亿美元,三者合计销售金额达108亿美元,并在过去3年内保持稳定。由于DS-8201更出色的疗效,我们预计作为二线疗法,它的销售前景将好于Kadcyla,但弱于Herceptin和Perjeta两个一线疗法。
图7:Her2+已上市抗体销售金额(单位:亿美元)
资料来源:细胞发电厂



作者:细胞发电厂
链接:https://xueqiu.com/3561903755/134066314
来源:雪球
著作权归作者所有。商业转载请联系作者获得授权,非商业转载请注明出处。
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