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文 | 一叶知秋 国际药企2019年财报已出，PD-1表现亮眼，单是默沙东的K药就以超110亿美元的销量跻身百亿美元俱乐部，成为全球第二大畅销药品，且年同比增长率高达55%！而在国内，根据前几日君实生物披露的科创板问询材料，其PD-1自2018年底获批上市后，于2019年2月实现上市销售，在2019年不到12个月的时间里大卖7.74亿元！细胞免疫疗法的优秀有效性和市场认可度可见一斑。 同为细胞免疫治疗“双子星”，PD-1已有成员跻身百亿美元俱乐部，那么CAR-T离规模商业化还有多远？ 01 2020年初国内CAR-T迎来双喜临门 作为肿瘤细胞免疫治疗的“新贵”，万众瞩目的CAR-T近期在国内也迎来了新进展。 2020年2月24日，复星医药公告表示，合营公司复星凯特收到《受理通知书》（受理号：CXSS2000006国），其益基利仑赛注射液（拟定）（即抗人CD19CAR-T细胞注射液）用于成人复发难治性大B细胞淋巴瘤治疗获国家药监局药品上市注册审评受理。截至公告日，该产品已完成用于治疗成人复发难治性大B细胞淋巴瘤的中国境内桥接临床试验。截至2020年1月，该产品累计研发投入约为人民币47,400万元（含专利和技术许可费用，未经审计）。 复星医药的益基利仑赛注射液即为Yescarta，由复星凯特（持股50%）从吉利德子公司Kite Pharma引进，是国内首个申报生产的CAR-T疗法。 无独有偶，近期国家卫生健康委员会医药卫生科技发展研究中心正式下发《关于重大新药创制科技重大专项2019年度实施计划立项课题的通知》，金斯瑞子公司传奇生物联合西安交通大学第二附属医院、上海交通大学医学院附属瑞金医院申报的“嵌合抗原受体(CAR)修饰T细胞治疗多发性骨髓瘤新药研发及多中心临床研究”获得了国家重大新药创制科技重大专项支持。 这是传奇生物的CAR-T细胞疗法获得的又一权威认可。作为新中国70周年“医药产业骄子企业”，金斯瑞旗下领先的CAR-T细胞疗法领跑全球。而此前，该疗法也刚刚获美国FDA授予“突破性疗法”的认定。 02 CAR-T研发篇：临床试验接踵而至，早期项目占多数 CAR-T是通过对患者自身的T细胞进行修饰之后，再输回患者体内杀伤肿瘤细胞的新型抗癌疗法。有先行的CAR-T临床试验数据显示该种疗法的治疗效果显著：比如Yescarta在一项单臂、开放标签、多中心试验中评估了复发或难治性侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤成年患者中的疗效，在101名接受Yescarta的受试者中，总体客观缓解率（ORR）高达72%，完全缓解率高达51%，展现出了优秀的抗肿瘤有效性。 因此，CAR-T被认为是唯一有可能彻底清除癌细胞的方法，近年来全球各地研发热情高涨，尤其是2017年美国FDA批准两款CAR-T产品上市前后，CAR-T研发数量更是犹如雨后春笋般涌现。 随着全球CAR-T研发数量增多，进入临床阶段的CAR-T数量也显著增多。近四年更是每年新增百个左右临床试验。 图表 1 全球CAR-T新增临床试验数量情况（个） 
资料来源：《The global pipeline of cell therapies for cancer》，ClinicalTrials.Gov，中康产业资本研究中心（注：2019年的新增数量为当前ClinicalTrials.Gov全球临床试验数量与2018年前的临床试验数量总和的倒挤） 根据ClinicalTrials.Gov，截至2020年3月4日，全球CAR-T疗法临床试验登记项目数量有498项，主要分布在中国和美国。其中，中国以超200例临床试验居于全球榜首，占CAR-T疗法临床试验总数的44%；美国则位居第2，占CAR-T疗法临床试验总数的37%。 图表 2 全球CAR-T疗法临床试验数量分布 
资料来源：ClinicalTrials.Gov，中康产业资本研究中心 这一数据向我们展示了：一方面，在CAR-T临床试验数量方面，中国已进入全球领先行列，中美两国主导行业发展的格局已经初步显现；另一方面，CAR-T是目前中国少有的与国际先进水平处于同一起跑线上的先进研究领域，虽然国外已有2款CAR-T产品上市，但我国金斯瑞旗下传奇生物的CAR-T紧随其后，且LCAR-B38M具备成为Best-in-Class产品的潜力。 从临床试验适应症角度来看，CAR-T疗法的研发以临床难治之症为主要研究方向。具体来看，目前CAR-T研发以临床尚无治愈手段的肿瘤适应症为研究榜首，组织学类型肿瘤临床试验数量超200例；其次为免疫系统疾病，临床试验数量190例；随后便是淋巴组织增生性疾病（临床试验数量149例）和免疫增生性疾病（临床试验数量147例），以及临床上难以攻克的淋巴瘤（133例）、白血病（115例）、HIV（97例）等。 图表 3 全球CAR-T疗法研发相关适应症的临床试验数量 
资料来源：ClinicalTrials.Gov，中康产业资本研究中心 中国和美国是全球CAR-T研发的“双寡头”，二者在适应症的分布上存在异同。一方面，两者共同的特征都是肿瘤研发布局最多，其次是免疫系统疾病，最少的是HIV；另一方面，由于中国的临床试验总量超过美国，因此大部分适应症也是较明显的中国试验数量超过美国试验数量。但注意到有个特例，即HIV美国试验数量大大超过中国试验数量，这一定程度上是由于国情不同导致，也表明了不同区域的新药适应症开发存在人群差异性。 图表 4 中美CAR-T疗法研发相关适应症的布局对比 
资料来源：ClinicalTrials.Gov，中康产业资本研究中心 从临床进展来看，500个左右CAR-T临床试验绝大部分尚处于临床早期。其中，Ⅰ期临床试验数量最多，占比达到42%；Ⅰ/Ⅱ期临床试验数量占比为27%；到达Ⅱ期临床的不足6%，到达Ⅲ期临床的更是寥寥无几（不到5例）。 图表 5 全球CAR-T疗法研发进展 
资料来源：ClinicalTrials.Gov，中康产业资本研究中心 从国内具体研发情况来看，除了复星凯特从吉利德子公司Kite Pharma引进的益基利仑赛已处于上市申请阶段外，进度最快的是金斯瑞旗下传奇生物开发的LCAR-B38M处于Ⅱ期临床，且在2019/01/28入组首例患者；其次是处于Ⅰ/Ⅱ期临床的药明巨诺和南京驯鹿，分别在2019/06/11入组首例和2020/01/14首次公示；其他研究则尚处于Ⅰ期临床或更早期。 图表6 国内CAR-T疗法重要进展（不完全统计，截止2020年3月5日） 
资料来源：CDE，中康产业资本研究中心 03CAR-T商业化篇：上市产品渗透乏力，规模商业化尚待时日 道长且阻，行则将至。经过十数年的努力，2017年，CAR-T行业终于迎来了具有标志性的重要时刻：美国FDA批准了2款CAR-T细胞疗法上市！这不仅开启了人类抗癌史的新里程碑，也打开了CAR-T细胞治疗的商业化之路。 图表7 目前CAR-T产品的商业化情况 
资料来源：中康产业资本研究中心 从2017年底上市至今，已过去2年，2款CAR-T细胞疗法的商业化表现如何？从各公司财报披露的数据来看，吉利德的Yescarta 2019年销售额4.56亿美元，同比增长73%；诺华的Kymriah 2019年销售额2.78亿美元，同比增长266%。 图表 8 已上市CAR-T年销售额变化趋势（百万美元） 
数据来源：Novartis财报，Gilead财报，中康产业资本研究中心 从季度环比的角度来看，两者增速不太稳定，尤其是Yescarta，近3个季度几乎无增长，似乎与新药开始上市头几年销量逐季迅速增长的预期不太相符。 图表 9 Yescarta季度销售额变化趋势（百万美元） 
数据来源：Gilead季报，中康产业资本研究中心（注：Y-qoq为季度环比） 图表 10 Kymriah季度销售额变化趋势（百万美元） 
数据来源：Novartis季报，中康产业资本研究中心（注：K-qoq为季度环比） 目前2款产品处于上市导入期，虽然年增速都很高，但从销售量绝对数来看，上市2年后两款CAR-T产品的合计年销售额仅为7.34亿美元，这与PD-1上市5年后仅其中1款产品（K药）的销量就闯入百亿美元俱乐部有着天壤之别。并且，截止目前，尚未有第3款CAR-T产品获批上市。 造成这种现象的原因是什么？ 实际上，阻止CAR-T迅速规模化商业化的最大阻碍在于：CAR-T是针对每个病人量身定制的疗法，所以CAR-T疗法非常昂贵(其中Yescarta 37.3万美元，Kymriah 47.5万美元，折合人民币均在300万元左右)，普通患者无法负担起如此昂贵的费用，患者接受广度十分有限。因此，当前产业化的实现比较困难。 此外，CAR-T疗法还面临着细胞因子风暴、脱靶性、靶向细胞毒性等安全性与疗效性问题需要解决。 04前景展望：供给端和支付端革新带来CAR-T大繁荣 CAR-T作为创新性前沿治疗手段，其临床试验结果振奋人心。尤其是在血液性肿瘤领域，CAR-T疗法疗效显著，被认为是唯一有可能彻底清除癌细胞的方法。在传统方法疗效有限的免疫系统疾病、HIV等疾病领域，CAR-T疗法也表现出令人欣喜的效果。 针对这样一种能有效解决临床亟需的颠覆性疗法，人类绝不可能被当前难以实现集中化生产、细胞因子风暴副作用等困难羁绊住探索的步伐。展望未来，CAR-T产业可能在以下两个方面的革新推动下出现关键性突破：一是在供给端，技术进步带来针对当前产业化痛点难点的有效解决方案，例如，如果能够找到第三方的CAR-T细胞，进行集中生产，然后供多个病人使用，就会大大降低成本、提高药物可及性；二是在支付端，CAR-T产品可能会激发各政府主体积极探索新型创新药支付模式，比如向创新药受益最大的美国学习，有效降低处方药物自费支付比例，更多的以政府支出和个人医保的形式支付，抑或与商业保险合作探索并逐步构建创新药支付体系…… 总结来说，CAR-T是目前肿瘤治疗领域最具颠覆潜力的新兴技术之一，必定会在需求、技术、资金、政策的推动下加速商业化进程。据Coherent Market Insights分析，预计到2028年，CAR-T疗法全球市场规模将达85亿美元。 原标题：PD-1已跻身百亿美元俱乐部，CAR-T离规模商业化还有多远？
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发表于 2020-3-6 19:57:39
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